2021年10月25日，齊魯制藥、上海匯倫舒更葡糖鈉未獲批準的消息不脛而走。加上之前就被否決的東陽光和江蘇恒瑞，已經(jīng)連續(xù)有4家企業(yè)在這個產(chǎn)品上敗北。作為一個仿制藥大國、強國，我國實力最強的一眾明星藥企接連在舒更葡糖鈉這個肌松拮抗劑產(chǎn)品上馬失前蹄，讓人不禁疑惑和唏噓。這究竟是為什么呢？怎么會出現(xiàn)這種狀況呢？
但與此同時，我國有一家本土企業(yè)卻通過自主研發(fā)，將下一代肌松拮抗劑的創(chuàng)新藥推進到III期臨床，為我國尷尬的醫(yī)藥局面扳回一城。據(jù)了解，該項目還是我國十二五、十三五、2020“重大新藥創(chuàng)制”的支持項目！到底是哪家公司這么牛，有這等底氣去挑戰(zhàn)默沙東，去超越國內(nèi)知名藥企？它能否真正改變肌松拮抗劑的世界版圖？帶著這些問題，在丹桂飄香的十月，藥時代團隊來到美麗的杭州，獨家專訪了奧默醫(yī)藥創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官漆又毛博士。漆博士娓娓道來，向我們講述了他的求學經(jīng)歷、創(chuàng)業(yè)之路和新藥夢想。兩個多小時的時間不知不覺就過去了，我們與漆博士一同穿越時空，回到了他成長、學習和創(chuàng)業(yè)的那個激情燃燒的年代，重溫了奧默醫(yī)藥發(fā)展壯大的光輝歲月。
英雄不問出處，求學不看出身
——實驗“狂人”的進階之路
漆又毛博士于1986年畢業(yè)于中國科學院上海有機化學研究所，1987 年至1990年在美國從事博士后研究。學霸、海歸、高學歷等光環(huán)下的漆博士不難讓人聯(lián)想到一條鋪滿鮮花的求學之路。
然而，通過訪談我們才知道漆博士也曾經(jīng)歷過學業(yè)中斷的坎坷，也曾有過上山下鄉(xiāng)、修鐵路和挖煤礦等特別的經(jīng)歷。俗話說，是金子在哪里都會發(fā)光。漆博士在修鐵路、挖煤礦時就展現(xiàn)出了優(yōu)秀的品質(zhì)和出色的領導能力。在礦區(qū)工作時，他與工友們打成一片，帶領隊伍連年獲得紅旗隊的榮譽。此時的漆又毛同志可謂是年輕有為，被領導和工友們看好，有望成為全國最年輕的煤礦區(qū)長。就在這時，上面給礦里分配了唯一一個上大學的名額。經(jīng)過層層篩選，最終人選落在了政治部主任的兒子和漆又毛同志之間。礦里為了留住人才，用美酒嘉肴盛情款待了漆又毛同志，并給出重點培養(yǎng)的承諾。然而，漆又毛同志最終還是選擇去提升自己。進入大學后，漆又毛同學如饑似渴地學習。他一邊學習專業(yè)知識，一邊泡在圖書館博覽群書。利用空余時間他幾乎讀完了圖書館的藏書。學校獨具慧眼，重點培養(yǎng)，大學三年，漆又毛平時是學生，在師資不足時又是同學們的老師。畢業(yè)那年，同學們都躊躇滿志，準備踏向人生下一段精彩的旅程。這時，學校分配到一個江西大學的推薦名額，熱愛學習并且成績遙遙領先的漆又毛同學自然是非常希望得到這個名額。但讓人遺憾的是，他因為出身的原因沒有在首輪獲得推薦。好在學校領導對他的表現(xiàn)非常了解，所以在公布結(jié)果的時候，漆又毛同學驚喜地發(fā)現(xiàn)自己獲得了推薦！在那個出身決定命運的年代，漆又毛同學用實力證明了知識和勤奮能改變命運！進入江西大學后，漆又毛一邊努力學習化學知識，一邊做起了教輔的工作。江西大學先進的教研設備讓他大開眼界。在大多數(shù)人還沒見過電視機的時候，江西大學化學系分析教研室就已經(jīng)開始通過制作漆又毛老師的示范實驗錄像給大學生上課。這也讓漆又毛萌生了去更好的地方讀研的想法。經(jīng)過與校方溝通，他獲得了一次嘗試的機會。結(jié)果，一試即中！他考上了中國科學院上海有機化學研究所，師承袁承業(yè)教授！出于對新事物的好奇，漆又毛同學選擇了難度更大的有機合成方向?！拔蚁矚g把一個沒有的東西創(chuàng)造出來！”，他對袁老師說。這種對新鮮事物的好奇和追求一直貫穿在他之后的學習和工作中。袁老師分配給他一個研究課題——《氨基磷酸的合成方法》。漆又毛同學通過查閱英文文獻和開展試驗度過了最初的一段時間。不久后，實驗就突飛猛進地推進起來。出于對實驗的熱愛，他開始沒日沒夜地摸索化學反應。有時候同學在實驗室看見他，都不知道他是早上剛來，還是昨晚沒有回去。再后來，一個通風櫥已經(jīng)不能滿足他的需求，他便開始使用兩個、三個、四個……彼時，中國剛剛改革開放，社會發(fā)展水平還不是很高。中科院上海有機所能夠為每個研究員配備一個通風櫥是件很難得的事情。大家也很珍惜來這里學習和實驗的機會。時間一長，漆又毛同學超快的實驗速度和異乎常人的實驗成果引起了一些質(zhì)疑。研究二室介入，讓漆又毛暫時回家休息，數(shù)據(jù)核查進行了三天。核查結(jié)果顯示，所有數(shù)據(jù)均真實有效，連小數(shù)點都沒有錯！同學們對于這個核查結(jié)果感到非常震驚，且發(fā)自內(nèi)心的佩服，袁老師則非常欣慰。三年后，漆又毛同學碩士畢業(yè)，之后又順利成為了袁老師的博士生。博士畢業(yè)時，漆博士一共合成了約200個全新的化合物！再后來，這些化合物被國外藥商打包購買。雖然沒有分到一分錢，但漆博士得知這個消息后依然非常開心！因為他知道自己的成果得到了認可。俗話說，天才=99%的勤奮+1%的天賦，這句話形容漆博士再合適不過了。漆博士的父親，在20世紀30年代便留學法國，師從著名的諾貝爾獎獲得者居里夫人，被居里夫人譽為“有前途的東方少年”。然而，由于身體的原因，這位東方少年不得不中途選擇與科學分手，留下一生的遺憾。好在漆博士在化學這條道路上走得很順利，還拿到了博士學位，算是彌補了父親的遺憾。博士畢業(yè)后，漆博士再次受到幸運女神的眷顧！美國弗吉尼亞大學為了紀念在本校第一個獲得“金鑰匙”的中國博士留學生袁開基（即袁承業(yè)的父親），在本校畢業(yè)100周年，給了中方一個推薦留學生的名額。漆博士幸運地獲得了這個名額，并且還獲得了默沙東公司提供的每年1.7萬美元的獎學金。多年之后，漆博士對此依然懷有感恩之心，甚至把這份感情體現(xiàn)在公司的名字中。當時分配給他的課題是海風藤活性成分的提取。在訂購完實驗所需的層析柱和溶劑后，他便一頭扎進了實驗室。這次，他一呆就是七天七夜！博后導師T.Y. Shen教授，原默沙東技術(shù)副總裁，中途知道這件事后感到非常震驚，表示從沒見過如此努力的學生！之后每天，教授都會攜夫人帶著雞肉、香腸到實驗室來看望漆博士。學校的其他學生也慕名而來，一睹這位傳說中的“實驗狂人”。功夫不負有心人，他最后得到了2g的提取物——海風藤酮，純度高達90%！產(chǎn)量比預期高出整整一倍！他用這些樣品進行了化學修飾，獲得了一系列可用于篩選的衍生物, 順利開展了血小板活化因子PAF受體拮抗藥理實驗。由于實驗進度超預期，實驗提前完成。漆博士受導師推薦去往加州大學戴維斯分校開展第二段研究，這次課題內(nèi)容是天花粉蛋白的解析，水解和相關(guān)短肽合成。在這里以及后來的美國基因?qū)嶒炇遥℅enelabs），他先后完成了天花粉蛋白的切斷、活性測試、固相合成等工作。并且，他還申請了抗病毒、抗血栓、增強免疫等方面的10多項專利。作為獎勵，美國基因?qū)嶒炇乙悦绹艹鋈耸康拿x幫漆博士申請了綠卡，并且向他提供了一份終生offer！因為希望接觸藥物研發(fā)更多環(huán)節(jié)的工作，漆博士后來加入了Pharmagenesis Inc.，從事雷公藤活性成分的提取和衍生物的設計合成。同樣，這段工作也取得了豐碩的成果。PG490-88作為雷公藤提取物中最有名的一個衍生物，已被斯坦福大學證實具有P53相關(guān)的抗癌活性。漆博士正是這個活性成分的發(fā)現(xiàn)者以及專利發(fā)明人。目前該衍生物已在美國、歐洲、日本等多個國家和地區(qū)進行臨床研究[1]。
回國、創(chuàng)業(yè)，均為追尋新藥夢
——奧默醫(yī)藥的創(chuàng)立與成長
時間一晃來到1997年，漆博士來到美國已經(jīng)有10余年，看到當時中國的藥物99%都是仿制藥，能不能做一個中國自己創(chuàng)造的新藥呢？帶著這種夢想，漆博士回到了祖國，來到當時的國有大廠擔任總工程師。然而，創(chuàng)新藥在當時的中國好比沙漠中的種子，缺乏萌發(fā)的土壤。新藥研發(fā)人員不僅面臨資金的缺乏，還面臨企業(yè)戰(zhàn)略保守等問題。俗話說，挫折是弱者的絆腳石，卻是強者的墊腳石！在慎重考慮之下，漆博士決定辭職出來自己創(chuàng)業(yè)！2000年10月25日，他成立了一家自己的公司——杭州奧默醫(yī)藥。漆博士提出的理念是：“明日之藥，康澤生命”。之所以提出這個理念，是因為發(fā)現(xiàn)“今日之藥”的三分毒性，公司希望發(fā)明安全、有效的“明日之藥”，并且以默沙東作為公司學習的標桿！
成立之初，公司一邊探索自己的創(chuàng)新路一邊幫助客戶做仿制藥。十年間，公司為客戶成功完成了約100個項目的NDA工作。這些工作也為奧默醫(yī)藥的創(chuàng)新藥發(fā)展起到了重要的推動作用。公司一方面培養(yǎng)了自己的研發(fā)人才，同時還積累了大量的合作資源。2008年，當舒更葡糖鈉在歐洲獲批上市，但在美國因為不良反應申請受阻時，漆總知道奧默醫(yī)藥的機會來了！
戰(zhàn)略清晰，未來可期
——一個羽翼漸滿的Biotech公司
冰凍三尺非一日之寒，技術(shù)的積累也非一年半載的事情。自2000年10月以來，奧默醫(yī)藥已經(jīng)走過了21個春秋。作為奧默醫(yī)藥的領頭人，漆總已經(jīng)在糖化學領域深耕30余年，對該領域有極深刻的理解。基于公司獨有的AMCDx平臺，奧默醫(yī)藥聚焦神經(jīng)、心腦血管領域，旨在填補國內(nèi)外相關(guān)領域的空白。
漆博士向藥時代介紹，奧默醫(yī)藥主要產(chǎn)品為奧美克松鈉（Aom0498）。它是公司自主研發(fā)的中國唯一、全球唯二的靶向肌松拮抗劑，適應癥為全麻手術(shù)中拮抗甾類非去極化肌松藥羅庫溴胺、維庫溴胺等引起各種程度的神經(jīng)肌肉阻滯。根據(jù)《中國藥理學與毒理學雜志》的報道，
據(jù)了解，全球首個且唯一上市的選擇性肌松拮抗劑——舒更葡糖鈉于2008年在歐洲率先上市，但因不良反應的原因，直到2015年底才被美國FDA批準，并于2018年首次進入我國。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，舒更葡糖鈉自上市以來銷售額連年攀升。2018-2020年期間，國內(nèi)銷售額分別為0.08億元、0.71億元、1.66億元，國外銷售額分別為9.17億美元、11.31億美元和11.98億美元[3]。以舒更葡糖鈉2020年銷售額計算，奧美克松鈉的市場至少有10億美元。舒更葡糖鈉國內(nèi)仿制申報競爭異常激烈，2018年之后提交上市申請的企業(yè)有19家之多。從申報進度來看，排序靠前的企業(yè)有東陽光、江蘇恒瑞、齊魯制藥和上海匯倫。然而，根據(jù)最新消息，以上4家企業(yè)均未被批準。出現(xiàn)這種尷尬局面的原因至少有兩點，一部分源自舒更葡糖鈉合成工藝中產(chǎn)生的n個雜質(zhì)，另一部分可能源自舒更葡糖鈉的原料環(huán)糊精。根據(jù)dailymed網(wǎng)站公布的舒更葡糖鈉BRIDION?（sugammadex）說明書[4]，患者報告的主要不良反應有頭痛、惡心、嘔吐、過敏性休克、低血壓、心動過速等。這生動形象地闡釋了“是藥三分毒”古訓。對于仿制藥企業(yè)來說，這是一個很難跨越的障礙。這也是導致諸如恒瑞、齊魯、東陽光這樣的大企業(yè)也紛紛折戟的原因。可喜的是，奧默醫(yī)藥走了一條與眾不同的道路。奧默醫(yī)藥的奧美克松鈉首先在分子水平上對環(huán)糊精進行結(jié)構(gòu)修飾，是新的化學分子實體；其次，臨床I期、II期的結(jié)果顯示奧美克松鈉具有良好的安全性、有效性。根據(jù)公司官網(wǎng)，公司已于2021年6月啟動III期臨床。藥時代獲悉，最快的一個III期臨床已完成入組約60%，預計年底完成第一個III期適應癥的入組。除了消除過敏、心動過緩等不良反應外，奧默醫(yī)藥還將水針劑型改為凍干，大大增加了藥物在存儲與運輸過程中的穩(wěn)定性。除此以外，奧默醫(yī)藥的管線中還有鎮(zhèn)靜、腦梗/心梗、腦神經(jīng)損傷、腫瘤藥引起的腹瀉等適應癥的在研大產(chǎn)品?？芍^家底非常豐厚！ Aom0765為ICU鎮(zhèn)靜用藥，具有起效快、蘇醒快、安全性高三大特點，可用于ICU鎮(zhèn)靜、麻醉誘導、麻醉維持。全球約有64億美元的市場，2個競品當中有心血管的安全性問題。如若上市，Aom0765憑借心血管安全性的優(yōu)勢，在60+億的市場上，定能切得一塊大蛋糕。腦梗和心梗
2013年，卒中流行病學調(diào)查顯示，中國的腦梗塞發(fā)病率和死亡率是全球最高的，甚至比歐美國家早10年發(fā)病[5]。據(jù)了解，心梗在我國也是常見疾病，每年新發(fā)心梗60萬例，死亡率在30%以上。據(jù)統(tǒng)計，氯吡格雷2020年銷售額為20億美元，阿司匹林2020年銷售額為18.6億美元，奧扎格雷2020年銷售額為5137萬美元。
Aom0315被證實作用于新靶點，具有新的機理，總體效果優(yōu)于氯吡格雷。Aom0315的出現(xiàn)有助于緩解腦梗、心梗的被動局面。因為克服了競品的出血風險，Aom0315也備受業(yè)界關(guān)注。
新冠肺炎肺栓塞
截至2021年11月4日，全球共有約2.5億人被確診為新冠肺炎[6]。2020年5月21日新英格蘭醫(yī)學雜志（NEJM）報道了美國7例covid-19尸體解剖結(jié)果，發(fā)現(xiàn)患者肺部伴有廣泛的微血栓，肺栓塞發(fā)生率是流感的9倍。據(jù)GlobalData公司推測，這一疾病治療市場規(guī)模將由2015年的28億美元增長到2025年的37億美元。現(xiàn)有的研究顯示Aom0317具有顯著的抑制血栓形成和溶栓作用，且無出血風險。如果Aom0317成功獲批，奧默醫(yī)藥就能為患者帶來更優(yōu)的治療方案。
腦卒中導致的神經(jīng)損傷
根據(jù)《中國腦卒中防治報告（2015）》，腦卒中在中國為第一位死亡原因，且患病率呈上升趨勢。即使搶救及時，也會給腦部神經(jīng)帶來不可逆轉(zhuǎn)的傷害。根據(jù)調(diào)研，全球腦保護劑化學藥品市場增長較快。2019年市場規(guī)模超過350億美元。我國2019年市場規(guī)模超過600億，較2018年增長11.5%，預計2023年達到1000億元左右。據(jù)統(tǒng)計，僅有丁苯酞及依達拉奉在國內(nèi)銷售，尚未在海外獲得許可。Aom0319是一款全新作用機理的腦神經(jīng)保護產(chǎn)品，正準備中美雙報，也是一款值得期待的產(chǎn)品。
腫瘤化療引起的腹瀉
小鼠口服Aom0207可以顯著降低化療藥引起腹瀉發(fā)生率。藥代研究表明Aom0207經(jīng)腸道直接排出，不能入血，安全性較好。Aom0207作為化療的輔助用藥，理論上在全球可擁有150億-200億美元的市場規(guī)模。從公司研發(fā)管線可以看出，產(chǎn)品均是自主研發(fā)，具有全球權(quán)益，與當下通過引進獲得產(chǎn)品的方式，形成鮮明對比。由于自主研發(fā)需要更多的資源，更多的時間，因此較少的企業(yè)采用這種發(fā)展模式。奧默醫(yī)藥的發(fā)展，好比醫(yī)藥界的一股清流！
隨著“一致性評價”、“集中采購”的強力推行，越來越多的企業(yè)轉(zhuǎn)型做創(chuàng)新藥。然而，大部分企業(yè)依然還局限于仿制藥“買”和“賣”的思路，比如思考“l(fā)icense in需要花多少錢”、“藥品上市能賺多少錢”的簡單問題。像奧默醫(yī)藥這樣十年磨一劍，通過自主研發(fā)擁有自主知識產(chǎn)權(quán)產(chǎn)品的企業(yè)，實在是少之又少。在漆總的帶領下，奧默醫(yī)藥已擁有發(fā)明專利30項，研發(fā)一類新藥10多個。秉持著研發(fā)創(chuàng)新藥的情懷，漆博士放棄國外的高薪以及綠卡身份，放棄國有大廠總工程師的工作，自己創(chuàng)辦奧默醫(yī)藥。今年8月，奧默醫(yī)藥完成3億元B輪融資，讓企業(yè)走上發(fā)展的快車道！隨著管線的推進、人才隊伍的壯大以及生產(chǎn)基地的布局，奧默醫(yī)藥將以嶄新的形象登陸科創(chuàng)板，相信它一定會如同對標企業(yè)——默沙東一樣，成為一家偉大的企業(yè)！奧默醫(yī)藥從一個3人小組發(fā)展壯大到準科創(chuàng)板企業(yè)，與漆總的情懷與戰(zhàn)略選擇密不可分。漆總自主創(chuàng)新30余年，沒有走license in模式，而是一步一個腳印帶領公司搭建“AMCDx平臺”，成為區(qū)別于其他藥企的核心競爭力。這也是奧默醫(yī)藥敢于探索醫(yī)藥無人區(qū)的實力和勇氣所在。
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